Aprimorando a ressonância nuclear magnética de tumores cerebrais com imagens ponderadas por APT

A imagem por transferência de prótons de amida (APT) ponderada é um método emergente de ressonância nuclear magnética que gera um contraste de imagem diferente da ressonância nuclear magnética convencional. A imagem ponderada por APT é um método de ressonância nuclear magnética de transferência de saturação por troca química (CEST), e seu sinal baseia-se na concentração de proteínas e peptídeos endógenos tipicamente presentes em tecido do paciente de tumores cerebrais de alto grau. Portanto, a imagem ponderada por APT não requer administração de agentes de contraste.

Médicos do Phoenix Children’s Hospital (PCH) vêm estudando o valor da APT na prática clínica para investigar até que ponto a imagem ponderada por APT pode ser utilizada em exames diagnósticos e de acompanhamento pós-terapia de pacientes pediátricos com tumores cerebrais. Os resultados sugerem que a imagem ponderada por APT tem o potencial de proporcionar maior confiança na determinação tanto do grau do tumor quanto da extensão do tumor residual após a cirurgia. Muitos caminhos terapêuticos dependem da determinação precisa da agressividade ou "grau" dos tumores para uma boa seleção entre as opções de tratamento, visando oferecer a melhor opção de atendimento possível aos pacientes.

A ressonância nuclear magnética é amplamente utilizada para visualizar tumores cerebrais primários e lesões secundárias em pacientes oncológicos. Seu excelente contraste de tecidos moles e imagem funcional fornecem aos radiologistas informações sobre localização, tamanho, morfologia, composição e fisiologia das lesões, auxiliando-os no diagnóstico e estadiamento. Ainda assim, há casos em que os radiologistas gostariam de ter capacidades adicionais para o diagnóstico, por exemplo, para distinguir tumores de alto e baixo grau com mais confiança e, em última instância, para realizar os inúmeros exames de ressonância nuclear magnética de acompanhamento sem administração de contraste em crianças após ressecção de tumor cerebral.

Somente nos Estados Unidos, estima-se que aproximadamente 90.000 novos casos de tumor cerebral primário sejam diagnosticados a cada ano, incluindo mais de 26.000 tumores malignos primários no cérebro e outros tumores do SNC para 2023^1,2.

Diante dessa incidência, e do impacto do diagnóstico correto e dos caminhos terapêuticos apropriados, oncologistas e radiologistas acolhem ferramentas inovadoras para apoiar suas práticas e estratégias atuais. Uma dessas opções pode ser a inclusão de imagens ponderadas por transferência de prótons de amida (APT) no exame de ressonância nuclear magnética. O contraste de APT correlaciona-se com a presença de proteínas e peptídeos que podem estar relacionados à proliferação celular. Como a proliferação celular é uma característica dos tumores, os mapas de cores APT podem ser úteis para identificar e quantificar o tecido tumoral^3,4.

Nas imagens ponderadas por APT e em outros métodos CEST, o sinal de ressonância nuclear magnética é produzido por um mecanismo diferente do utilizado na ressonância nuclear magnética convencional. Essas técnicas CEST são baseadas na troca química de prótons de hidrogênio. O sinal dos prótons amida presentes nas ligações peptídicas das proteínas é muito fraco para ser detectado em uma ressonância nuclear magnética normal. A troca de hidrogênio (próton) entre grupos amida proteica e a água ao redor permite uma forma diferente de medir esses prótons amida.

Na APT, um pulso de saturação de RF estreito na frequência do hidrogênio do grupo amida é aplicado para atenuar seu sinal de ressonância nuclear magnética. Como o grupo amida e a água trocam continuamente átomos de hidrogênio, o número de prótons saturados se acumula na água, de modo que o sinal de água medido diminui. A alteração do sinal de ressonância nuclear magnética da água fornece uma forma indireta de medir a presença de amida. As imagens de APT geralmente são apresentadas como mapas de cor, criados usando um cálculo de assimetria para que a presença de APT seja mostrada como um sinal colorido positivo.

Estudos mostraram que o sinal de APT está correlacionado com a concentração de uma proteína associada à proliferação celular. A concentração dessa proteína, e portanto a força do sinal de APT, responde ao grau de tumores malignos^5-7. O contraste APT pode potencialmente destacar tumores que não seriam identificados por métodos convencionais.

A escolha dos caminhos de tratamento geralmente depende fortemente do grau tumoral. As opções comuns de tratamento para tumores de alto grau incluem resseção cirúrgica do tumor seguida de terapia adicional, como radioterapia e/ou quimioterapia. Uma ação rápida e decisiva é desejável nesses casos, já que a sobrevivência mediana para glioblastoma, por exemplo, está entre 12,6 e 14,6 meses, embora sobrevivências mais longas tenham sido relatadas^8,9.

Dada a menor taxa de crescimento tumoral dos tumores de baixo grau, existe uma variedade de opções de tratamento potenciais para esses casos. A escolha do tratamento mais adequado baseia-se no equilíbrio entre benefícios terapêuticos e efeitos colaterais. Às vezes, a imagem de vigilância pode desempenhar um papel enquanto as opções de terapia definitiva estão sendo consideradas.¹⁰.

A ressonância nuclear magnética é frequentemente utilizada por radiologistas e médicos para estimar o grau dos tumores cerebrais, mas às vezes ainda há incerteza^9,11. Diferenciar entre tumores de baixo e alto grau não é simples, nem mesmo para o radiologista altamente experiente. O aumento de gadolínio nem sempre é específico para grau tumoral, pois alguns tumores de grau alto não apresentam aumento de gadolínio e certos tumores de baixo grau ocasionalmente apresentam aumento (por ex., DNET). O aumento do gadolínio também ocorre em qualquer área da barreira hematoencefálica, como lesão relacionada ao tratamento¹².

Embora o padrão ouro para a classificação de gliomas seja a histopatologia após biópsia, a ressonância nuclear magnética é frequentemente utilizada na monitorização de pacientes com glioma, e a APT pode ser uma adição valiosa ao exame de ressonância nuclear magnética nesses pacientes.

Observou-se que o grau tumoral e o sinal APT estão geralmente positivamente correlacionados. Tumores de alto grau tendem a apresentar alto contraste de APT^12-15. Imagens de APT podem destacar tumores com mais clareza do que imagens pós-contraste, tornando o exame potencialmente mais fácil de interpretar. Estudos científicos que comparam a classificação tumoral com o sinal de APT em gliomas adultos sugerem que a APT pode contribuir para o estadiamento do tumor, diferenciando tumores de alto grau dos de baixo grau, mesmo quando a ressonância nuclear magnética convencional é inconclusiva^5,13,14.

O Dr. Jeffrey Miller, radiologista pediátrico do PCH, também notou a relação entre o contraste de APT e os graus tumorais nos estudos realizados em seu hospital. "Em vários casos, observamos sinal de APT elevado em tumores de alto grau e aumento moderado do sinal de APT em casos com tumores de grau intermediário e baixo, que apresentam intensa alteração de sinal em T2 e FLAIR, sem realce por contraste."

Ele aponta as possíveis implicações clínicas dessa observação. "Quando nos deparamos com pacientes em que o diagnóstico é um pouco ambíguo, muitas vezes precisamos tomar decisões e fazer julgamentos clínicos, o que pode significar apenas monitorar o tumor ou a lesão, correndo o risco de que, se estivermos errados, isso possa mudar e ocasionar perda de tempo. Ou precisamos recorrer a situações invasivas, nas quais é necessário realizar uma biópsia."

"Seria muito impactante e valioso ter uma sequência como a imagem ponderada APT, que poderia nos ajudar a tomar essas decisões com mais confiança. Isso seria significativo para os pacientes individuais e eliminaria alguma ambiguidade no que estamos fazendo."

"No entanto, para alcançar esse objetivo ambicioso, precisaremos de mais investigação, usar a sequência em uma população maior e obter mais compreensão das situações e condições em que a APT tem seu valor máximo."

A ressonância nuclear magnética pode ser realizada após a resseção tumoral para avaliar tumor residual ou recidiva tumoral. Também aqui, o mecanismo de contraste diferente da APT pode ajudar no diagnóstico. O Dr. Miller lembra de um caso específico.

"Após uma resseção muito boa, vimos pequenas mudanças nas imagens ponderadas em T1 pós-contraste e nas ponderadas em T2, que pareciam um pouco de líquido pós-cirúrgico. Curiosamente, porém, vimos uma área focal do sinal de APT, bem no centro dessa anormalidade. Como costumamos fazer quando estamos um pouco inseguros, investigamos e, infelizmente, encontramos crescimento tumoral naquela região”, diz o Dr. Miller. “Casos como este me motivam, assim como a outros que se importam com essa população, a investigar como esse método APT poderia ser utilizado em larga escala nessa população e nos ajudar a fornecer informações diagnósticas de alto valor.”

Os médicos do hospital também viram um caso em que a técnica APT teve valor preditivo negativo. Após a resseção de um tumor de alto grau, observaram uma pequena mudança semelhante nas imagens desse paciente. No entanto, neste caso, o sinal do APT era bastante baixo. Em um novo exame recente desse paciente, não houve recorrência.

O Dr. John Curran, radiologista, tem sido o principal pesquisador no estudo da imagem ponderada APT no Phoenix Children's Hospital. "Neste momento, a APT foi adicionada a aproximadamente 70 estudos de ressonância nuclear magnética de crianças com tumores cerebrais e vimos alguns resultados iniciais animadores", diz o Dr. John Curran, radiologista do Phoenix Children's Hospital (PCH). "Precisaremos de estudos maiores com mais pacientes para afirmar a correlação com precisão. No entanto, não é necessário que haja uma correlação de 100% para que seja útil nos exames de acompanhamento de tumores cerebrais, porque também analisamos o FLAIR e outras imagens. O objetivo é detectar algo antes que fique grande demais, caso haja necessidade de nova cirurgia ou terapia, e se vemos algo suspeito em oposição à recorrência definitiva, muitas vezes não é motivo para ação imediata, mas para acompanhamento."

Os médicos do PCH envolvidos no ensaio expressam um otimismo cauteloso de que a imagem ponderada por APT pode um dia reduzir significativamente a necessidade de injeção de contraste em pacientes pediátricos. “Se conseguirmos apresentar a APT como um substituto razoável, especialmente nos casos de acompanhamento de tumores cerebrais, isso seria de grande benefício”, diz o Dr. Curran. "O uso do agente de contraste é rigidamente controlado em nossa neurorradiologia geral, e o agente de contraste só é administrado quando realmente necessário. Portanto, nosso estudo foca em determinar se, no futuro, poderemos usar APT para diminuir o uso de agentes de contraste."

O Dr. Curran vem comparando a imagem ponderada por APT à ressonância nuclear magnética pós-contraste em pacientes pediátricos com histórico de tumores cerebrais. Em muitos casos, vimos que a APT é positiva quando a imagem ponderada em T1 pós-contraste é positiva. Assim, temos tentado avaliar se essa relação é suficientemente consistente para possivelmente utilizar a APT em vez de administrar um agente de contraste a um paciente pediátrico em determinadas circunstâncias.” O estudo utiliza um software de pesquisa de APT desenvolvido pela Philips em uma colaboração de pesquisa.

"A ressonância nuclear magnética de tumores cerebrais geralmente inclui imagens pós-contraste. Assim, em nossa população jovem de pacientes, nossas preocupações estão relacionadas à necessidade de administrar agente de contraste à base de gadolínio em exames de acompanhamento em crianças após ressecção de tumor cerebral. Um estudo publicado pelo meu colega, Dr. Miller, mostrou que, se um tumor é ressecado em um paciente pediátrico, quando esse paciente já está em idade adulta, uma quantidade apreciável de gadolínio já foi depositada no cérebro¹⁶. O APT não requer nenhum agente de contraste. Portanto, se conseguirmos apresentar o APT como um substituto razoável, especialmente em nossos casos de tumores cerebrais de acompanhamento, isso será de grande benefício."

Este paciente foi submetido à ressecção de um sarcoma de Ewing há sete anos, mas agora foi identificada uma grande lesão metastática no cérebro. Essa lesão mostra claramente aumento do sinal de APT.

Imediatamente após a ressecção, a ressonância magnética foi realizada novamente. Imagens ponderadas em T2 e ponderadas em T1 pós-contraste são bastante inconclusivas para distinguir o tecido tumoral residual do paciente das alterações pós-operatórias. Na imagem do APT, ainda é visto algum sinal alto, o que sugeriria tecido tumoral residual.

Em exames posteriores de acompanhamento, as imagens ponderadas em T1 pós-contraste sugerem crescimento tumoral recorrente. Portanto, seria interessante estudar o valor preditivo do APT em um grande grupo de pacientes.

De acordo com o Dr. Curran, o principal foco das pesquisas com APT no PCH até agora tem sido investigar suas capacidades de visualizar tumores cerebrais e seu potencial para reduzir a necessidade de contraste. "Esperamos que o APT no futuro possa nos ajudar a caracterizar tumores com ressonância nuclear magnética, mas mais pesquisas serão necessárias antes de sabermos totalmente o que é possível e eficaz. Ao analisar aspectos específicos de tumores que são APT positivos, esperamos correlacionar o sinal de APT com uma histologia mais precisa ou marcadores tumorais.”

"Estamos ansiosos para, no futuro, realizar um teste que nos ajude na direção da terapia, como escolher agentes quimioterápicos, além ou sem radiação, e assim por diante. Talvez o APT possa, no futuro, ter potencial para nos ajudar de alguma forma nesse aspecto”, diz o Dr. Curran. “As possibilidades parecem muito amplas.”

Dr. Miller conclui, resumindo: “Tivemos uma experiência muito boa usando o método APT em uma situação clínica. Aprendemos muito nesse processo e vemos muito potencial para isso no futuro.”